Sviluppo e analisi di modelli alle derivate parziali non-locali per dinamiche spaziali ed evolutive in popolazioni di cellule tumorali = Development and analysis of non-local partial differential equation models for spatial and evolutionary dynamics in tumor cell populations

In questo lavoro, vengono sviluppati e analizzati due modelli matematici di evoluzione spaziale e temporale per la dinamica di popolazioni di cellule tumorali fenotipicamente eterogenee esposte all'azione di agenti terapeutici, inoculati nell’organismo con l’obiettivo di eliminare le cellule tumorali o almeno ridurne il tasso proliferativo. Lo stato fenotipico di ogni cellula è caratterizzato da una variabile che rappresenta il livello di espressione di specifici geni, i quali regolano funzioni cellulari come la migrazione e proliferazione cellulare o la sensibilità chemiotattica. Inoltre, si considera un farmaco citotossico, cioè concepito per uccidere cellule con alto tasso di proliferazione, essendo solitamente le cellule tumorali più proliferative rispetto a quelle sane. In entrambi i modelli, si considera un'equazione differenziale alle derivate parziali (EDP) per la concentrazione del farmaco, considerando che esso venga consumato da parte delle cellule tumorali proporzionalmente a quante di esse muoiono, che diffonda secondo la legge di Fick e decada nel tempo, in quanto assorbito dai tessuti circostanti alla zona di inoculazione, anche in assenza di cellule tumorali. Quest'equazione è accoppiata a una EDP non-locale, con termini di trasporto-reazione-diffusione, per la distribuzione delle cellule. Inoltre, nel secondo modello viene considerato anche il fenomeno della chemiotassi e, dunque, viene aggiunta un'ulteriore EDP per l'evoluzione del fattore chimico da cui le cellule sono attratte. Nel primo modello, in particolare, si assume che le cellule tumorali diffondano fenotipicamente in modo lineare e che siano sottoposte a proliferazione dipendente dalla concentrazione di farmaco, dalla densità cellulare e da cambiamenti fenotipici. La direzionalità di movimento delle cellule tumorali si considera in risposta al gradiente di densità. Tale comportamento viene modellizzato mediante un termine di trasporto, il quale rappresenta il fatto che le cellule si muovano verso aree con minor densità cellulare. Nel secondo modello, si assume che la popolazione cellulare sia sottoposta al fenomeno della chemiotassi, ossia si considera il movimento cellulare in direzione del gradiente di un fattore chimico da cui le cellule sono attratte. Questo aspetto viene rappresentato con un termine di trasporto che considera le cellule tumorali muoversi verso aree con maggior concentrazione di tale fattore chimico. Inoltre, l'EDP per la distribuzione delle cellule tumorali presenta il termine che modellizza il tasso netto di proliferazione utilizzato per il primo modello, ma dipendente anche dalla concentrazione del fattore chimico. Per questo modello, è opportuno introdurre una terza EDP per l’evoluzione del fattore chimico che si considera esser consumato dalle cellule tumorali. Al fine di studiare gli effetti del farmaco sulle proprietà delle cellule tumorali, si studia il comportamento dei modelli in opportuni regimi asintotici. Nello specifico, adottando un approccio Hamilton-Jacobi, si esegue un’analisi asintotica formale. Con l'obiettivo di esaminare, nello spazio e nel tempo, i comportamenti delle variabili di interesse, cioè della densità delle cellule tumorali, della concentrazione del farmaco, dello stato fenotipico cellulare dominante e, per il secondo modello, anche del fattore chimico, è opportuno analizzare i modelli nel sistema di riferimento dell’onda viaggiante. Quest'analisi permette di descrivere i meccanismi che sostengono l'invasione tumorale in presenza di una terapia.