Produzione di Microparticelle Inalabili mediante Spray Freeze-Drying per Applicazioni Farmaceutiche = Production of Inhalable Microparticles by Spray Freeze-Drying for Pharmaceutical Applications

La presente tesi ambisce alla produzione di microparticelle (MP) mediante la tecnica dello spray freeze-drying (SFD) con l'intento di impiegarle in dispositivi per inalazione a polvere secca (DPI). L'obiettivo principale della ricerca era ottenere MP di mannitolo con un diametro aerodinamico di circa 5 μm e studiarne la stabilità in diverse condizioni di conservazione. La ricerca è stata articolata in tre fasi principali. Nella prima, sono state prodotte MP utilizzando due concentrazioni di solido (5% e 20% w/w) sia in presenza che in assenza di salbutamolo solfato. Questa fase si è concentrata sull'ottimizzazione dei parametri di processo, variando la portata di alimentazione della soluzione da atomizzare (1 e 9 mL/min) e quella di azoto (3 e 7 NL/min). Nella seconda fase, è stato dapprima studiato l'effetto del congelamento pre-essiccamento delle microparticelle congelate sulla stabilità delle stesse, successivamente sono state valutate tre condizioni di conservazione: temperatura ambiente, frigorifero a 4°C e congelatore a -19°C. La terza e ultima fase ha coinvolto l'uso di quattro eccipienti ausiliari: destrano, idrossipropil beta-ciclodestrina (HPbCD), polivinilpirrolidone (PVP) e polisorbato 80 (PS80), con l'obiettivo di proteggere i campioni durante la conservazione. Sono state, quindi, studiate due temperature di conservazione: temperatura ambiente e -19°C. Tutte le MP ottenute sono state caratterizzate mediante microscopia elettronica a scansione (SEM) per analizzarne la morfologia e le dimensioni, mentre la diffrazione a raggi X (XRD) è stata utilizzata per determinare il polimorfismo del mannitolo. I risultati hanno indicato che le condizioni ottimali per ottenere le dimensioni aerodinamiche desiderate fossero una concentrazione di solido pari al 5% w/w, una portata di alimentazione di 9 mL/min e una portata di azoto di 7 NL/min. Inoltre, è stato dimostrato come il congelamento pre-essiccamento ottimale fosse di un'ora, poiché un periodo più lungo comportava una instabilità delle MP e una variazione polimorfica del mannitolo. La conservazione delle MP è risultata più efficace in congelatore a -19°C, dove il polimorfismo del mannitolo è stato preservato senza alterazioni significative. Infine, i risultati hanno dimostrato che quasi tutti gli eccipienti testati risultavano efficaci nel preservare la morfologia delle MP, sia a basse temperature che a temperatura ambiente, condizione comune per i farmaci destinati alla terapia inalatoria. In conclusione, la ricerca ha identificato le condizioni ottimali per la produzione e conservazione di MP di mannitolo con caratteristiche ideali per l'uso in DPI. In particolare, è stato anche possibile affermare come la forma δ del mannitolo permetteva di ottenere MP con morfologia sferica uniforme, a differenza della forma β che causava una compattazione delle polveri e quindi l’inutilizzabilità. Le scoperte di questa tesi offrono un contributo rilevante nel campo della farmacologia inalatoria, fornendo nuove soluzioni per migliorare la stabilità e l'efficacia dei farmaci inalatori attraverso l'ottimizzazione delle tecniche di produzione e conservazione.