Modellazione matematica degli effetti dell’ipossia sul metabolismo cellulare e sull’acidosi in colture cellulari in vitro = Mathematical modeling of the effects of hypoxia on cell metabolism and acidosis in in vitro cell cultures

La carenza di ossigeno, un elemento essenziale per diversi processi biologici, prende il nome di ipossia e può avere gravi conseguenze sulle funzioni cellulari. Le cellule di un organismo sono in grado di percepire lo stato ipossico e mettere in atto diversi meccanismi adattativi, tra cui i principali coinvolgono i fattori inducibili dall’ipossia, denominati HIF, che regolano l’espressione di un vasto gruppo di geni. Il presente lavoro ha lo scopo di modellare dal punto di vista matematico l’effetto dell’assenza di ossigeno e della distribuzione di pH sulla concentrazione di HIF e le successive conseguenze sul metabolismo cellulare e sull’acidosi. I modelli matematici sviluppati mirano a riprodurre due esperimenti in vitro, presenti in letteratura, in cui viene indotto uno stato ipossico in uno strato cellulare tumorale in due setting differenti. Il sistema proposto riproduce la dinamica della concentrazione di ossigeno tramite un’equazione di diffusione e reazione, per la quale si ricavano delle soluzioni analitiche nei due domini sperimentali. Poi, tramite l’accoppiamento con un sistema di due equazioni alle derivate ordinarie, è possibile descrivere l’evoluzione spazio-temporale della concentrazione del fattore HIF in ipossia, sotto l’influenza non solo dell’ossigeno e degli enzimi che interagiscono con HIF, ma anche dell’acidosi dell’ambiente cellulare. In un secondo momento, si propone un’estensione del precedente sistema per modellare le conseguenze dell’espressione anomala di HIF sui principali metaboliti della cellula e sul pH, in modo da considerare sia l’effetto dell’acidosi sulla concentrazione di HIF, sia, viceversa, l’influenza del fattore HIF sul pH. Il modello e i parametri coinvolti sono stati dedotti a partire dai numerosi modelli matematici sviluppati negli ultimi anni, i quali però, nella maggior parte dei casi, non considerano il legame tra concentrazione di fattore HIF, dei principali metaboliti delle cellule e dell’acidosi. Pertanto, dopo la descrizione di ciascun sistema di equazioni, si ricavano i risultati numerici e si confrontano qualitativamente con i dati e i modelli disponibili in letteratura. In entrambi i setting sperimentali, la concentrazione di ossigeno decresce notevolmente lontano dalla sorgente esterna dello stesso, coerentemente con quanto ottenuto anche dagli esperimenti in vitro. Invece, per il fattore HIF, si ottiene un profilo di concentrazione avente un massimo, il quale, a causa dell’azione combinata di ipossia e pH, non si registra nella regione maggiormente ipossica, ma nella zona prossima al bordo esterno. Si propone, inoltre, un’analisi di sensitività al variare dei parametri del modello e un possibile approccio analitico per il calcolo del valore dell’ascissa in cui la concentrazione di HIF raggiunge il massimo. I risultati ottenuti dai sistemi di equazioni sono coerenti con quelli presenti in letteratura e rispecchiano il fenomeno fisico coinvolto. In generale, il modello riesce a simulare il comportamento dei fattori e dei metaboliti coinvolti e a riprodurre la complessa dinamica di influenza reciproca tra HIF e pH, nonostante le semplificazioni e le ipotesi effettuate. Esso, inoltre, potrebbe essere esteso ulteriormente, includendo sia altri fattori rilevanti nella dinamica di HIF sia ulteriori componenti che intervengono nel metabolismo delle cellule, come ad esempio i sistemi tampone del pH cellulare.