Modellizzazione matematica dell'evoluzione fenotipica di tumori in condizioni di ipossia = Mathematical modeling on phenotypic evolution of tumors in hypoxic conditions

Una delle caratteristiche distintive delle cellule cancerose è la loro capacità di adattamento in ambienti ipossici (ovvero ambienti caratterizzati da bassi livelli di ossigeno). Ciò permette loro di sopravvivere in condizioni poco favorevoli costituendo un meccanismo di selezione di cellule con un fenotipo più aggressivo. In questo lavoro di tesi è stato sviluppato e analizzato un modello matematico per l'adattamento ad ipossia delle cellule tumorali legato alla capacità di eseguire uno switch metabolico. Quest'ultimo è regolato dal fattore di trascrizione alfa inducibile da ipossia (HIF-1α) il cui accumulo in condizioni di scarsa ossigenazione è associato ad una maggiore malignità del tumore. Nel modello matematico presentato, lo stato fenotipico di ogni cellula tumorale è descritta da una variabile continua che rappresenta il livello di espressione normalizzato di HIF-1α. In accordo con le evidenze sperimentali, livelli più bassi di HIF-1α sono correlati con fenotipi ossidativi e meno invasivi, mentre livelli più alti di HIF-1α corrispondono a fenotipi glicolitici e maggiormente invasivi. Il modello comprende un sistema accoppiato di equazioni integro-differenziali che descrivono le dinamiche evolutive spazio-temporali delle cellule tumorali e le loro interazioni non lineari con ossigeno e glucosio, fattori abiotici noti per il ruolo chiave che rivestono nella determinazione del metabolismo delle cellule tumorali. I risultati ottenuti dall'analisi formale asintotica e dalle simulazioni numeriche delle equazioni del modello spiegano il ruolo di differenti processi eco-evolutivi che regolano l'adattamento delle cellule tumorali in condizioni ipossiche e la comparsa di un fenotipo più aggressivo. La tesi è organizzata nel modo seguente. Nell'introduzione si descrive brevemente il problema biologico in esame e si contestualizza il problema matematico. Nel primo capitolo si introducono il modello matematico e le principali assunzioni fatte. Nel secondo capitolo viene svolta un'analisi formale del modello nel caso di un regime asintotico che sia biologicamente rilevante. Nel terzo capitolo si presentano e si discutono i risultati delle simulazione numeriche. Infine, nel quarto capitolo si riassumono i principali risultati ottenuti nel lavoro di tesi e si presentano alcune ipotesi di ricerche future.