Identificazione e progettazione di agonisti dei canali del calcio per migliorare l'effetto degli anticorpi monoclonali anti-CD20 per il linfoma non Hodgkin CD20 positivo e la leucemia linfocitica cronica = Computer-aided drug design of Ca2+ agonists to enhance the effect of anti-CD20 monoclonal antibodies for CD20-positive non-Hodgkin’s lymphoma and chronic lymphocytic leukemia

Negli ultimi decenni, la biologia computazionale è diventata uno strumento efficace e indispensabile per qualsiasi studio o sviluppo terapeutico. Un tipico esempio è dato dal CADD (computer-aided-drug design) che include un pannello di tecniche di modellazione molecolare per assistere il processo di scoperta di farmaci. Stimando le attività di piccole molecole non ancora testate, CADD fornisce una scorciatoia virtuale, riducendo drasticamente il numero di composti da progettare o vagliare attraverso saggi sperimentali. Di conseguenza, utilizzando un approccio razionale e la giusta combinazione di tecniche di modellazione, CADD ha il potenziale per ridurre i costi di ricerca e sviluppo aiutando a identificare molecole più ottimali in termini di farmacodinamica e farmacocinetica. Numerose applicazioni di successo di CADD sono state riportate in termini di farmaci attivi per una varietà di target clinicamente rilevanti, tra cui inibitori dell'aromatasi per il cancro al seno (Caporuscio, Rastelli, Imbriano e Del Rio, 2011), recettore degli androgeni inibitori per il cancro alla prostata (Ban et al., 2017) e inibitori di riparazione del DNA per la terapia antitumorale combinata (Elmenoufy et al., 2019) per citarne solo alcuni. In questo contesto, il presente progetto combinerà CADD e risultati sperimentali per esplorare la drogabilità dei canali del calcio di tipo L nel linfoma di cellule di tip B ed indurre l'attivazione dell'apoptosi cellulare. Gli antigeni CD20 sono proteine di membrana espresse sulla superficie di tutte le cellule B a partire dalla fase pro-B. Elevate quantità di CD20 possono essere trovate in pazienti con linfomi a cellule B compreso il linfoma non Hodgkin (NHL) e le leucemie linfocitiche croniche (CLL). In questo contesto, anti-anticorpi monoclonali CD20 (mAbs) possono contribuire, tramite la loro interazione con CD20, ad aumentare il Ca2 + afflusso che alla fine porta all'apoptosi cellulare. Con l'obiettivo di progettare terapie a supporto dell'azione di mAb anti-CD20, particolare attenzione sarà data alla scoperta di nuove molecole che contribuiscono a migliorare l'afflusso di Ca2 +, cioè gli agonisti dei canali del calcio di tipo L (LTCC) espressamente espressi sulla superficie delle cellule B del linfoma.