Analisi e modellizzazione tramite equazioni differenziali della crescita e della risposta all'immunoterapia del glioblastoma multiforme = Analysis and modellization using differential equations of the growth and response to immunotherapy of glioblastoma multiforme

Il Glioblastoma Multiforme (GBM) è la patologia tumorale più diffusa tra quelle che colpiscono il cervello con decine di migliaia di casi ogni anno. Le terapie allo stato attuale sono insufficienti nel contrastarne lo sviluppo, questo ha motivato una ricerca di nuovi approcci terapeutici tra i quali il più promettente è l'immunoterapia. In questo contesto i modelli matematici sono un importante strumento che può assistere l'oncologia nello studio di nuove terapie. In questo lavoro vengono presentati due modelli basati sulle equazioni differenziali, il primo alle derivate ordinarie (ODE), il secondo alle derivate parziali (PDE), con l'obiettivo di descrivere la crescita delle cellule tumorali nel decorso della malattia, la loro interazione con il sistema immunitario ed un eventuale trattamento immunoterapico consistente in un'infusione di linfociti. Preliminarmente vengono forniti dei cenni sulla biologia del GBM e sulle terapie per il suo trattamento e sono descritti metodi e obiettivi della modellistica matematica per lo studio dei tumori. Viene quindi proposto un modello basato su un sistema di ODE capace di descrivere la proliferazione le cellule maligne e l'effetto dell'infusione. Gli equilibri del sistema e l'effetto della terapia sono analizzati ricavando le condizioni per l'efficacia della terapia e sono mostrati gli studi di biforcazione per i parametri. Si presenta quindi un modello PDE basato sul precedente con l'aggiunta di un termine diffusivo per ciascuna equazione e di un termine chemiotattico per i linfociti per descrivere l'evoluzione spaziale del tumore, i termini diffusivi sono studiati mostrando come non generino instabilità. Viene poi discussa l'introduzione di un'equazione di reazione-diffusione per descrivere un chemioattraente secreto dal tumore. Viene ricavata la formulazione variazionale debole del problema necessaria per un metodo a elementi finiti (FEM). Per simulare il modello viene scritto un programma in Python utilizzando FEniCS, una piattaforma di calcolo per la soluzione di PDE attraverso FEM. Il sistema è risolto in una geometria bidimensionale per testare la stabilità del codice e il comportamento del modello e viene fatta una analisi di sensibilità per quantificare l'importanza relativa di ciascun parametro sul decorso tumore. Il modello è poi risolto nella geometria reale tridimensionale del cervello derivata da immagini mediche di risonanza usando i tensori ottenuti con una tecnica, il DTI, capace di misurare l'anisotropia del cervello. Anche in questo caso è analizzato l'effetto della terapia. Il modello ODE presentato è capace di fornire indicazioni sul trattamento individuando l'intensità necessaria per l'efficacia. Le simulazioni del modello PDE sulla geometria del cervello permettono di prevedere le aree invase dal tumore e l'interazione con i linfociti che lo contrastano. Utilizzando i dati forniti dal DTI di un dato paziente, queste previsioni possono essere rese specifiche, permettendo di fornire prognosi personalizzate. Gli studi di sensibilità forniscono inoltre un'indicazione sugli aspetti cruciali dell'interazione tra tumore e sistema immunitario che influenzano la progressione della malattia. Questo lavoro si propone di fornire idee e previsioni per nuovi trattamenti immunoterapici del GBM, nella speranza che future ricerche mediche possano sviluppare terapie efficaci contro questa malattia.