Design, sintesi e caratterizzazione di nuovi co-cristalli di API = Design, synthesis and characterization of new API co-crystals

La maggior parte delle molecole di interesse farmaceutico, agrochimico e nutraceutico presentano alcuni svantaggi legati principalmente alle loro proprietà farmacocinetiche e fisiologiche, quali solubilità, dissoluzione, igroscopicità, permeabilità membranale, stabilità chimica e resistenza meccanica. Oggigiorno, un approccio ampiamente diffuso, che mira a migliorarne le proprietà chimico-fisiche è sicuramente l’ingegneria dei cristalli. L’ingegneria cristallina è un approccio che ha come scopo il design di solidi molecolari attraverso la sintesi di strutture funzionali allo stato solido sfruttando le interazioni intermolecolari in strutture cristalline. Nel corso degli anni la co-cristallizzazione è rappresentato uno dei metodi più robusti per calibrare in maniera razionale le loro proprietà. Dunque, questa tesi si propone di utilizzare questo approccio per la realizzazione di nuovi co-cristalli di interesse nutraceutico. Nello specifico, la molecola target studiata è la quercetina, un flavonoide naturale che ha un utilizzo industriale nel settore farmaceutico e alimentare grazie ai numerosi benefici che ne comporta l’assunzione, come ad esempio attività antiossidante, anticancerogena e cardioprotettiva. Il primo passo è stato rivolto ad uno studio di selezione virtuale di co-former adeguati per la realizzazione di un co-cristallo con la quercetina, ai fini di limitare tempo e risorse impiegati. A questo proposito si è dapprima effettuata un’analisi di complementarietà molecolare tra la molecola target (quercetina) e un elenco di co-former, seguita dall’applicazione del metodo HBP (metodo della propensione al legame a idrogeno). Dalle analisi condotte, sono stati individuati sei possibili candidati che presentavano un potenziale promettente per la formazione di co-cristalli. Quindi, sono stati selezionati 3 co-former per i quali co-cristalli di quercetina non sono ancora stati isolati, ovvero l’acido 4-amminobenzoico, l’acido ferulico e l’imidazolo. Gli esperimenti di co-cristallizzazione sono stati effettuati per raffreddamento o mescolamento di soluzioni supersature utilizzando diversi rapporti stechiometrici tra le molecole. I metodi impiegati per verificare l’ottenimento di nuove fasi co-cristalline sono stati la diffrazione di raggi X su polveri (PXRD), la spettroscopia Raman, la calorimetria a scansione differenziale (DSC) e l’analisi termogravimetrica (TGA). È stato isolato e caratterizzato con successo un nuovo co-cristallo della quercetina con l’imidazolo (Q-I) in rapporto stechiometrico 2:1 a favore della quercetina. È stato possibile determinare anche la struttura cristallina del nuovo co-cristallo tramite diffratometria da cristallo singolo (SXRD).