Liofilizzazione in continuo di farmaci in singole dosi

Attualmente l’industria farmaceutica sta affrontando un periodo di cambiamenti significativi che comprendono nuovi farmaci, nuove forme di dosaggio e mercati molto competitivi con standard più rigorosi stabiliti dalle autorità di regolamentazione. Molte aziende hanno elevato il valore clinico ed economico dei loro prodotti introducendo tecnologie innovative e apportando anche delle importanti modifiche nelle strutture di produzione e di distribuzione. Una delle nuove sfide consiste nel passare da un processo tradizionale di liofilizzazione in batch ad un modello di produzione in continuo. Tale trasformazione permetterebbe non solo di migliorare la qualità e l’omogeneità del prodotto, ma anche di ridurre i costi e i tempi di produzione. Un recente modello di produzione in continuo prevede un processo in cui i flaconi, contenenti il biofarmaco, sono sospesi in aria e attraverso un sistema di movimentazione si muovono all’interno delle varie camere dell’apparecchiatura. In questo lavoro di tesi si è simulata nelle prove sperimentali tale configurazione, utilizzando un supporto di Plexiglas in grado di sollevare i flaconi e impedire il loro contatto diretto con il ripiano del liofilizzatore. L’obiettivo finale consiste pertanto nel confrontare la configurazione a flaconi sospesi con quella tradizionale in batch. A questo scopo si sono effettuate diverse prove sperimentali e valutati differenti parametri di processo. Il progetto principale di tesi ha riguardato prove di congelamento di una soluzione con concentrazione 0.01 mg/ml di LDH (lattato deidrogenasi) in tampone citrato 10 mM a pH 6.5 ed in presenza di 5% w/w di saccarosio. Durante il processo di congelamento per entrambe le configurazioni è stata applicata una tecnica per controllare la temperatura di nucleazione a diversi valori quali: Tn=-2°C; Tn=-6°C. Successivamente è stata applicata una fase di “mantenimento” ad un secondo valore di temperatura Tm (di nuovo cambiato nelle varie prove), per promuovere la formazione di grossi cristalli di ghiaccio, prima di procedere con una rampa a -45/-50 °C. Sono stati analizzati i valori di attività residua della proteina nelle varie prove, con l’obiettivo di identificare quale fosse il migliore protocollo di congelamento, e quali le differenze fra le due modalità di processo batch e a flaconi sospesi. Una volta preso nota dei risultati d’attività residua proteica, si sono svolte analisi riguardanti lo scambio termico durante la fase di congelamento. Successivamente si sono correlati i dati ottenuti attraverso lo studio dell’analisi termica con i valori di attività residua proteica, con lo scopo di individuare quali fossero le differenze sostanziali tra le due configurazioni durante la fase di congelamento. Inoltre sono state svolte prove di liofilizzazione condotte sempre sia in una configurazione batch, che in una continua a flaconi sospesi. Il fine è stato quello di monitorare quali fossero, tra i due sistemi di processo, le differenze su parametri quali: tempi di durata dell’essicamento primario, valori di onset e offset, analisi di umidità residua e infine analisi di attività residua proteica espresse secondo unità internazionali (IU/mL). Dunque si sono confrontati i risultati ottenuti dall’utilizzo dei due differenti modelli, valutando quali fossero i punti di forza di un sistema a flaconi sospesi rispetto a un sistema batch e quali invece i parametri in cui quest’ultimo risulta essere ancora più efficiente.